2025年2月12日，波士頓兒童醫院的研究人員，在國際頂勘Nature（IF：50.5）發表了題為“ Macrophages Macrophages protect against sensory axon loss in peripheral neuropathy"的研究性論文。該研究小組設計了一個由高脂肪、高果糖飲食引起的糖尿病小鼠模型。該模型顯示，這些小鼠在開始這種飲食的8到12周內出現了糖尿病的所有主要特征。約6個月時，皮膚軸突開始退化，提示存在神經的病變。研究人員懷疑周圍神經的病變是由免疫系統引起的，因此使用單細胞測序檢測周圍神經感覺神經元軸突附近免疫細胞的變化。研究人員發現一種存在于神經中的免疫細胞，也就是一種促炎巨噬細胞，開始產生趨化因子。這些信號分子招募了第二批循環巨噬細胞，這些巨噬細胞在小鼠開始進食12周后開始浸潤神經，此時感覺癥狀開始出現，但還沒有看到神經退化。以前，巨噬細胞被認為在糖尿病中起致病作用，主要對軸突損失作出反應。但Hakim, Woolf和同事們的觀察結果恰恰相反。Woolf說：“令我們驚訝的是，當我們阻止巨噬細胞滲入神經時，神經的病變開始惡化，而不是好轉。巨噬細胞具有保護作用。它們減緩了神經的病變的發生，減少了其影響。"
本研究采用高脂肪、高果糖飲食（HFHFD）誘導肥胖和糖尿病前期代謝變化，研究DPN的發病機制。周圍神經的病變是2型糖尿病的常見并發癥，與肥胖、導管感覺喪失以及部分患者的神經性疼痛密切相關。雖然糖尿病周圍神經的病變的發生和發展與血脂異常和高血糖有關，但炎癥對周圍神經的病變發病機制的貢獻尚未得到研究。
飼喂HFHFD的小鼠在3個月后出現持續性熱痛覺減退，但表皮皮膚神經纖維密度僅在6個月時出現減少。通過單細胞測序，該團隊發現CCR2+巨噬細胞在HFHFD喂養小鼠的坐骨神經軸突變性檢測到之前就已經浸潤。這些浸潤性巨噬細胞與神經基質誘導的巨噬細胞具有相似的基因表達，并表達神經變性相關的小膠質標記基因，盡管沒有軸突丟失或脫髓鞘。
通過基因或藥物阻斷CCR2信號傳導抑制巨噬細胞募集，導致更嚴重的熱痛覺減退和加速皮膚去神經，募集巨噬細胞中表達的Lgals3基因的缺失也是如。因此，巨噬細胞募集到肥胖糖尿病前期小鼠的周圍神經具有神經保護作用，通過聚集素延緩末梢感覺軸突變性。增強和維持患者早期的神經保護性免疫反應可以減緩或預防周圍神經的病變。
圖2：CCR2巨噬細胞浸潤高脂高果糖飲食小鼠的坐骨神經，并且駐留巨噬細胞變得具有促炎性
Figure 2 揭示了高脂高果糖飲食（HFHFD）對小鼠坐骨神經的影響，重點研究了巨噬細胞的變化。首先，通過單細胞測序數據的整合分析（圖2a），研究發現坐骨神經中的CCR2陽性巨噬細胞在HFHFD喂養的小鼠中顯著增加（圖2b）。這些細胞可能是最近從血液中侵入的，因為它們仍然表達單核細胞標記物（如Ccr2、Fn1和Ly6c2），同時展示了巨噬細胞的特征。其次，該圖的免疫組化分析（圖2c和2d）顯示，HFHFD喂養的小鼠坐骨神經中的F4/80陽性巨噬細胞在神經的內膜空間中數量增加。這些巨噬細胞不僅數量增多，并且表現出趨向炎癥的變化。流式細胞術進一步驗證了巨噬細胞招募的增加（圖2e），此外，這一增加與熱痛覺減退的出現同時發生，提示巨噬細胞可能是對神經活動或神經微環境變化的響應。最后，轉錄組分析顯示，在HFHFD喂養的小鼠中，駐留巨噬細胞（resMac）上調了多種趨化因子，如CCL3和CCL8，這暗示其可能參與了巨噬細胞的招募（圖2f）。基因功能分析強化了該觀點，表明趨化因子信號傳導路徑被激活（圖2g）。使用CCL2–RFP報告小鼠，研究進一步確認了CCL2主要由神經中的駐留巨噬細胞產生，而不是神經元或施旺細胞（圖2h和2i）。總體而言，Figure 2表明，在HFHFD喂養的小鼠中，CCR2依賴的巨噬細胞招募是一個關鍵過程，這些細胞通過參與趨化因子產生和炎癥信號傳導潛在影響神經的保護和修復功能。
研究價值：
1.巨噬細胞的保護作用：CCR2巨噬細胞早期滲入到肥胖前糖尿病小鼠的坐骨神經中，且這種浸潤是神經保護性的，能夠延緩感覺神經軸突的退化。這提示在臨床中，通過調節巨噬細胞的活性和浸潤，可能對延緩糖尿病周圍神經的病變的進展具有潛在的治療價值。
2. Galectin-3 的作用： 巨噬細胞通過表達Gal-3來實現這種神經保護作用。Gal-3在中樞神經系統的退化性疾病中也被認為具有保護作用。這為糖尿病周圍神經的病變的治療提供了一個新的靶點，即通過增強Gal-3的表達或功能來延緩神經的病變的進展。
3. 早期干預的重要性：研究顯示，巨噬細胞的早期招募能夠在神經軸突退化明顯之前產生保護效應。這提示臨床上，在糖尿病或肥胖患者中，早期識別和干預可能是預防或減緩周圍神經的病變的關鍵。
4. 與人類疾病的相關性：小鼠模型中的發現與人類糖尿病前期患者的感覺異常相似，這表明該模型能很好地模擬人類疾病。臨床上可考慮通過生物標志物的檢測來預測神經的病變的風險，并制定個性化的治療策略。
總之，本論文研究了肥胖和前糖尿病狀態下外周神經的病變的發生機制，特別關注炎癥在其中的作用。雖然巨噬細胞長期以來被認為在糖尿病和胰島素抵抗中的病理作用，但本研究發現巨噬細胞在疾病早期階段的募集延緩了外周神經的病變的發生和進展。這一發現揭示了免疫細胞在飲食誘導的外周神經的病變中的潛在神經保護作用。巨噬細胞的募集具有神經保護作用，可以通過galectin-3來延緩末端感覺軸突的退化。早期增強和維持神經保護性免疫反應可能有助于減緩或預防外周神經的病變的進展。
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原始文獻
Hakim, S., Jain, A., Adamson, S.S. et al. Macrophages protect against sensory axon loss in peripheral neuropathy. Nature (2025). doi.org/10.1038/s41586-024-08535-1.
