《Nature》：巨噬細胞回收被吞噬的細菌以促進免疫代謝反應(yīng)

2025年2月26日，波爾多大學(xué)Johan Garaude小組的研究人員，在國際期刊Nature（IF：69.504）發(fā)表了題為“  Macrophages recycle phagocytosed bacteria to fuel immunometabolic responses"的研究性論文。巨噬細胞吞噬的細菌構(gòu)成了一種替代的營養(yǎng)物質(zhì)，其會扭曲宿主的免疫代謝反應(yīng)。通過追蹤穩(wěn)定同位素標(biāo)記的細菌，該團隊發(fā)現(xiàn)細菌的吞噬溶酶體降解提供了碳原子和氨基酸，這些碳原子和氨基酸被循環(huán)到各種代謝途徑中，包括谷胱甘肽和衣康酸的生物合成，并滿足巨噬細胞的生物能需求。微生物來源的營養(yǎng)物質(zhì)的代謝再循環(huán)是由雷帕霉素復(fù)合物C1的營養(yǎng)感應(yīng)機制靶點調(diào)節(jié)的，并且與微生物活力密切相關(guān)。與活菌（Escherichia coli ：EC）相反，死菌（killed Escherichia coli：KEC）富含環(huán)腺苷單磷酸，使細胞腺苷單磷酸池停滯，隨后激活腺苷單磷酸蛋白激酶，抑制雷帕霉素復(fù)合物C1的機制靶點。因此，與活菌相比，被殺死的細菌強烈地促進代謝循環(huán)和支持巨噬細胞存活，但導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生減少和白細胞介素-1β分泌減少。這些結(jié)果為被吞沒的微生物的命運提供了新的見解，并強調(diào)了觸發(fā)宿主代謝和免疫反應(yīng)的微生物活力相關(guān)代謝物。

巨噬細胞專門負(fù)責(zé)吞噬作用，這是一種通過內(nèi)化和降解來清除細胞外物質(zhì)（包括微生物）的細胞過程。盡管吞噬作用在細菌感染過程中起著關(guān)鍵作用，但人們對被吞噬的微生物的命運及其對宿主細胞的影響知之甚少。在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn)攝入的細菌構(gòu)成了一種替代營養(yǎng)來源，會改變宿主的免疫代謝反應(yīng)。通過追蹤穩(wěn)定同位素標(biāo)記的細菌，我們發(fā)現(xiàn)細菌的溶酶體降解提供了碳原子和氨基酸，這些碳原子和氨基酸被循環(huán)利用到各種代謝途徑中，包括谷胱甘肽和衣康酸的生物合成，并滿足了巨噬細胞的生物能量需求。微生物衍生營養(yǎng)物質(zhì)的代謝循環(huán)由雷帕霉素復(fù)合物C1的營養(yǎng)感應(yīng)機制靶標(biāo)調(diào)節(jié)，并與微生物的生存能力密切相關(guān)。與活細菌相反，死細菌富含環(huán)磷酸腺苷，可維持細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的含量，并隨后激活環(huán)磷酸腺苷蛋白激酶，抑制雷帕霉素復(fù)合物C1的機械靶標(biāo)。因此，與活性細菌相比，死細菌能夠顯著促進新陳代謝，支持巨噬細胞的存活，但會減少活性氧的產(chǎn)生和β-內(nèi)皮素-1的分泌。這些結(jié)果為吞噬微生物的結(jié)局提供了新的見解，并強調(diào)了與微生物活性相關(guān)的代謝產(chǎn)物能夠觸發(fā)宿主的新陳代謝和免疫反應(yīng)。我們的發(fā)現(xiàn)有望為各種免疫相關(guān)疾病提供免疫代謝干預(yù)。

Fig2：被殺死的細菌（KEC）衍生的代謝中間體在吞噬作用下?lián)饺刖奘杉毎x中

Figure 2 揭示了吞噬KEC是否更普遍地提供可被巨噬細胞代謝的中間代謝產(chǎn)物。為了測試這一點，作者在培養(yǎng)基中培養(yǎng)E.coli（EC），其中only的碳源是均一13C標(biāo)記的葡萄糖（U-[13C]-葡萄糖）。這確保了在培養(yǎng)48小時后幾乎所有細菌碳源都能被標(biāo)記。然后，作者用標(biāo)記的U-[13C]-KEC脈沖巨噬細胞，將細胞培養(yǎng)6或18小時，并對45種選定的代謝物進行UHPLC-MS分析，以評估巨噬細胞代謝物中13C的摻入情況。首先，作者從分析中排除了標(biāo)記的代謝物，因為這些同位素可能屬于殘留或未經(jīng)處理的細菌代謝物。穩(wěn)定同位素追蹤顯示，當(dāng)細胞與細菌直接接觸培養(yǎng)時，KEC衍生的13C大量摻入巨噬細胞代謝物中，但當(dāng)巨噬細胞與微生物通過跨孔分離時，則沒有摻入。這表明巨噬細胞在吞噬后可以將細菌和細菌衍生的代謝物分解并轉(zhuǎn)化為自身的代謝途徑。盡管作者發(fā)現(xiàn)13C大量摻入三羧酸循環(huán)和NEAAs的代謝物中，但作者沒有在必需氨基酸（EAAs）中檢測到13C，這與哺乳動物細胞無法產(chǎn)生這些代謝物的特性一致，從而證實了作者分析的特異性。此外，作者發(fā)現(xiàn)衣康酸中存在13C富集，這是一種具有抗氧化和抗炎特性的巨噬細胞特異性代謝產(chǎn)物，在EC中未檢測到，因為它缺乏順式-衣康酸脫羧酶。衣康酸中13C的摻入取決于巨噬細胞和細菌之間的直接接觸。

研究團隊通過穩(wěn)定同位素標(biāo)記技術(shù)（stable isotope labelling），給大腸桿菌（Escherichia coli）喂食含碳13（13C）的葡萄糖。當(dāng)巨噬細胞吞噬這些標(biāo)記的死亡細菌（KEC）后，質(zhì)譜分析顯示：在6小時內(nèi)，細菌來源的碳原子已出現(xiàn)在宿主細胞的谷胱甘肽（glutathione）、衣康酸（itaconate）等關(guān)鍵代謝物中，甚至線粒體呼吸鏈（mitochondrial respiratory chain）的耗氧率（OCR）提升了42%。這種"廢物利用"的效率令人驚嘆——相當(dāng)于把入侵者直接拆解成細胞建材。更驚人的是，這種代謝回收具有選擇性。當(dāng)研究人員比較活菌（EC）和死菌（KEC）時發(fā)現(xiàn)：雖然兩者都能被吞噬，但死菌貢獻的代謝物比活菌多出1.8倍。這暗示巨噬細胞能精準(zhǔn)識別細菌的"生死狀態(tài)"，并據(jù)此調(diào)整代謝策略。

研究價值：在敗血癥小鼠模型中，注射含cAMP的死亡細菌可使生存率提升40%；而在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型里，抑制mTORC1能顯著緩解關(guān)節(jié)損傷。研究團隊在肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae）和白色念珠菌（Candida albicans）中觀察到類似現(xiàn)象。

1.疫苗設(shè)計：通過調(diào)控細菌死亡方式/狀態(tài)增強免疫記憶

2. 抗炎治療：利用代謝回收通路抑制炎癥平衡

3. 腫瘤免疫：重塑腫瘤微環(huán)境中的巨噬細胞代謝

總之，本論文揭示了細菌的吞噬作用提供了生物能和生物合成前體，巨噬細胞根據(jù)微生物的活力對這些前體進行不同的利用。這凸顯了巨噬細胞根據(jù)攝入物質(zhì)的“燃料"能力調(diào)整細胞代謝的能力，以及巨噬細胞細胞如何與微生物活力的感知一起調(diào)節(jié)免疫代謝適應(yīng)。讓我們對巨噬細胞的精妙絕倫的多面手全貌更加深入理解：實時監(jiān)測微生物活性狀態(tài)（viability sensing）；精準(zhǔn)調(diào)控營養(yǎng)分配（nutrient partitioning）；動態(tài)平衡炎癥與修復(fù)（homeostatic plasticity）。

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原始文獻

Lesbats, J., Brillac, A., Reisz, J.A. et al. Macrophages recycle phagocytosed bacteria to fuel immunometabolic responses. Nature (2025). doi.org/10.1038/s41586-025-08629-4.