《Cell》：巨噬細胞中基因特異性的炎癥反應受到酸性PH調控

2025年7月17日，波士頓兒童醫(yī)院/哈佛大學醫(yī)學院周旭教授團隊與耶魯大學 Ruslan Medzhitov 教授團隊，在國際期刊Cell（IF：45.5）發(fā)表了題為“Regulation of inflammatory responses by pH-dependent transcriptional condensates"的研究性論文。該研究發(fā)現(xiàn)，炎癥誘導的酸性組織環(huán)境能夠降低細胞內環(huán)境酸堿度（pH），F(xiàn)irst發(fā)現(xiàn)了 BRD4 凝聚體可作為細胞內 pH 傳感器，轉錄因子BRD4凝聚體通過其富組氨酸的無序結構區(qū)（Intrinsically Disordered Region,IDR）感知細胞內pH變化，進而改變轉錄凝聚體的相行為，從而以基因特異性表達方式調控巨噬細胞的炎癥強度。該機制表明，pH不僅是炎癥的結果，也可作為“信號開關"主動調控炎癥反應過程，揭示了細胞如何通過內部生化狀態(tài)反饋控制免疫激活的過程。 這一發(fā)現(xiàn)為理解慢性炎癥、自身免疫及相關疾病的發(fā)生機制提供了全新視角（特定組織的狀態(tài)如何影響炎癥）。

炎癥對于維持體內平衡以及保護組織和器官的完整性至關重要。然而，過度的炎癥反應可能會導致嚴重的組織損傷。炎癥反應的強度、持續(xù)時間和影響必須根據(jù)炎癥誘因的存在以及病理結果的程度進行調節(jié)。我們對于炎癥的保護作用和病理作用的諸多認識，都與炎癥反應如何影響器官功能有關。反之，我們對于特定組織的狀態(tài)如何影響炎癥反應，仍知之甚少。

該研究團隊聚焦于巨噬細胞——一種遍布組織、在炎癥反應中起橋梁作用的免疫細胞。研究發(fā)現(xiàn)，在脂多糖（LPS）誘導的炎癥模型中，巨噬細胞會顯著下調胞內pH（由約7.2降至6.6），伴隨炎癥基因表達發(fā)生大規(guī)模重塑。這種差異調控在不同LPS劑量和時間條件下均持續(xù)存在，表明酸性環(huán)境并非全局抑制炎癥，而是重構了反應譜系。具體而言，一類依賴BRD4的炎癥基因（如Il6, Il12b, Saa3）在酸性pH下被選擇性抑制，而另一些基因（如Ifnb1, Adm）則在酸性條件下被增強激活，血管活性介質Edn1（血管收縮因子）與Adm（血管舒張因子）的相反調控模式，提示巨噬細胞可能根據(jù)微環(huán)境酸化程度協(xié)調血管反應，形成截然不同的炎癥反應“程序"。

通過轉錄組分析、染色質可及性及組蛋白修飾檢測，研究者發(fā)現(xiàn)這種選擇性調控并非源于經(jīng)典的轉錄因子活性差異，而是由于酸性pH干擾了BRD4與其協(xié)同因子MED1所形成的轉錄凝聚體的組裝。進一步研究發(fā)現(xiàn)，BRD4的內在無序區(qū)（IDR）富含組氨酸（histidine），而該氨基酸在pH 6.5時易被質子化，從而改變其電荷狀態(tài)并破壞BRD4的液-液相分離能力，最終解體其凝聚體結構。更重要的是，將組氨酸簇模塊化插入其他蛋白中，也能賦予其酸性響應能力，顯示出該機制的通用性。

BRD4轉錄凝聚體是pH感應器

鑒于BRD4在多種細胞類型中的廣泛表達和關鍵作用，作者調查了pH依賴性凝集是否是不同細胞類型和物種中的普遍現(xiàn)象。作者觀察到，小鼠和人類原代巨噬細胞，以及間質和上皮細胞系，均表現(xiàn)出BRD4凝集的pH依賴性調節(jié)（下圖I）。特別地，來自外周血單核細胞的人巨噬細胞中的BRD4和MED1顯示出強的pH依賴性（下圖J和K）。值得注意的是，不同細胞類型可能對細胞外pH的敏感性不同，并在酸性環(huán)境下in vivo表現(xiàn)出細胞類型依賴性響應。此外，作者發(fā)現(xiàn)其他類型的核凝集物，如RNA顆粒和應激顆粒，對本研究中考察的pH條件不敏感（下圖L）。因此，BRD4凝集物的pH感知建立了整合細胞外和細胞內環(huán)境以調節(jié)炎癥反應及更廣泛過程的特定機制。

總之。該研究系統(tǒng)探索了巨噬細胞是否通過感知組織酸化來調控炎癥反應。研究團隊揭示了酸性 pH 以基因特異性的方式重塑了巨噬細胞的炎癥反應。他們發(fā)現(xiàn)，哺乳動物的轉錄因子 BRD4 是一種細胞內 pH 傳感器。酸性 pH 通過富含組氨酸的內在無序區(qū)破壞了含 BRD4 和 MED1 的轉錄凝聚體。至關重要的是，巨噬細胞內 pH 的降低對于在體外和體內的調控轉錄凝聚體而言是必要且充分的，其作為負反饋機制來調控炎癥反應。其First提出“轉錄凝聚體—pH感應—炎癥調控"的完整調控環(huán)路，闡明了細胞如何根據(jù)微環(huán)境狀態(tài)調整炎癥反應的質量和幅度。其發(fā)現(xiàn)為慢性炎癥、自身免疫性疾病、癌癥等酸性微環(huán)境相關疾病提供了潛在靶點。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

1.酸性 pH 調控巨噬細胞中基因特異性的炎癥反應；

2.pH 通過染色質重塑和轉錄回路控制炎癥程序；

3.細胞內 pH 通過富含組氨酸的內在無序區(qū)（IDR）調控 BRD4 轉錄凝聚體；

4.炎癥會降低細胞內 pH，并破壞 BRD4 凝聚體作為反饋機制。

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原始文獻：《Cell》：巨噬細胞中基因特異性的炎癥反應受到酸性PH調控

Wu, Zhongyang et al. Regulation of inflammatory responses by pH-dependent transcriptional condensates. Cell,  July 17, 2025.